USA

James P. Allison und Robert D. Schreiber

Balzan Preis 2017 für Immunologische Ansätze in der Krebstherapie

Robert Schreiber und James Allison haben eine entscheidende Rolle im Gebiet der Tumorimmunologie gespielt. Robert Schreiber zeigte auf, dass das Immunsystem die Entwicklung von Krebs beeinflusst und führte die Begriffe des „Immunediting“ und „Immunescape“ ein. James Allison entschlüsselte die molekularen Grundlagen für die Entwicklung dieser Resistenz, und es gelang ihm, diese durch den Einsatz monoklonaler Antikörper zu blockieren. Dadurch konnte erstmals das Überleben von Patienten mit metastasierendem Melanom verlängert werden. In jüngerer Zeit haben die beiden Preisträger zusammen mit anderen Wissenschaftlern Fortschritte bei der Identifizierung von tumorspezifischen Neoantigenen erzielt. Dies könnte zur Entwicklung wirksamer tumor- und patientenspezifischer Impfstoffe führen.

Robert Schreiber

Robert Schreiber ist ein hervorragender Wissenschaftler, dessen Interesse ursprünglich der Analyse von Biochemie und molekularer Biologie der Zytokine galt, und im speziellen der Auswirkungen von Interferon-gamma in der Immunantwort auf Tumoren. Er ist vor allem bekannt für seine wichtigen Beiträge zum Verständnis der Rolle des Immunsystems bei der Entstehung und Bekämpfung von Krebs.
Robert Schreiber und seine Kollegen bedienten sich normaler und genetisch veränderter, immungeschwächter Mäuse, um nachzuweisen, dass das Immunsystem neu auftretende Karzinome vernichten oder Krebszellen in einen Zustand einer immunvermittelten Ruhephase versetzen kann. Außerdem konnten sie zeigen, dass das Immunsystem nicht nur spontan auftretende aber auch karzinogen induzierte Primärtumore zerstört (Immunüberwachung), sondern ebenso die Immunogenität der Tumorzellen beeinflusst, indem z.B. weniger immunogene Zellen ausgewählt werden, die mit größter Wahrscheinlichkeit in einem immunkompetenten Wirt überleben können (Immunoediting). Robert Schreiber löste mit seinen Arbeiten nicht nur ein jahrhundertealtes Problem zur Frage, ob das Immunsystem die Entwicklung von Krebs beeinflusst, sondern schuf auch die konzeptuelle und experimentelle Basis für die heute erfolgreichen Ansätze in der Immuntherapie. Das Team von Robert Schreiber hat anschließend die Mechanismen für das Immunoediting von Krebs entschlüsselt und die Bedeutung tumorspezifischer mutierender Neoantigene aufgeklärt, auf die dieser Prozess abzielt. Insbesondere wurde dabei aufgezeigt, dass die tumorspezifisch mutierten Neoantigene (die auf der Oberfläche von Tumorzellen, nicht aber auf normalen Zellen zu finden sind) vom Immunsystem als fremd erkannt und von zytotoxischen T-Zellen zur Zerstörung ins Visier genommen werden.
Robert Schreiber spielte letzthin eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung eines immunogenomischen Ansatzes, der diejenigen Peptide von mutierten Krebs-Neoantigenen identifiziert, welche durch das Immunsystem am ehesten erkannt werden und zur Entwicklung einer potenten, zytotoxischen T-Zell- vermittelten und Tumor-vernichtenden Immunität führen können. Die derzeitigen Aktivitäten von Robert Schreiber als Gründungsdirektor des Bursky Center for Human Immunology and Immunotherapy Programs haben die Entwicklung neuer therapeutischer, auf Neoantigenen basierten Krebsimpfungen zum Ziel. Es wird erwartet, dass diese spezifischer, wirksamer und sicherer sind als die jetzigen Formen der Krebsimmuntherapie.
Kurzum, Robert Schreiber hat das Gebiet der modernen Tumorimmunologie geschaffen, indem er beweisen konnte, dass sich Tumore bei immungeschwächten Mäusen spontan entwickeln. Er führte auch das Konzept des Immunoediting ein und konnte zeigen, wie Tumorzellen Antigene modulieren, um dem Angriff des Immunsystems zu entkommen. Er brachte die molekularen genetischen Grundlagen ans Licht sowie die Möglichkeit, das Immunoediting mit der Blockierung von sogenannten „Checkpoints“ rückgängig zu machen. Diese Resultate führten zu einem grundlegenden Umdenken in diesem Gebiet. Robert Schreiber erhielt für seine bahnbrechenden Entdeckungen zahlreiche, hochangesehene Auszeichnungen und Ehrungen. Dies schließt seine Wahl in die American Academy of Arts and Sciences und die National Academy of Sciences of the United States ebenso ein wie seine Berufung in das Biden Blue Ribbon Panel des Cancer Moonshot Programms im Jahr 2016. Zudem wurde ihm der Coley Award für herausragende Leistungen auf dem Gebiet der Grundlagenforschung und Krebsimmunologie vom Cancer Research Institute, der Charles Rodolphe Brupbacher Preis für Krebsforschung und der Lloyd J. Old Preis für Krebsimmunologie von der American Association for Cancer Research verliehen.

James Allison

James Allison beschrieb die Proteinstruktur des T-Zell-Rezeptors in seiner Zeit als Assistenzprofessor am University of Texas Cancer Center, Science Park (Smithville). Nach seinem Wechsel an die University of California (Berkeley) galt sein Interesse den Interaktionen zwischen zytotoxischen T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen (APCs), welche diese aktivieren. Er entdeckte, dass CD28 ein wichtiges kostimulatorisches Molekül auf der Oberfläche von T-Zellen ist und für deren komplette Aktivierung benötigt wird. Später konnte er zeigen, dass ein Transmembranprotein der T-Zelle namens CTLA-4 (Cytoto- xic T-Cell Associated Protein 4) die Koaktivierung der T-Zellen stört und so verhindert, dass diese eine dauerhafte Reaktion gegen Tumorzellen aufbauen. Die Möglichkeit zur Regulierung der T-Zell-Aktivität als Konsequenz dieser Studien erlaubte bemerkenswerte Fortschritte auf dem Gebiet der Immuntherapie. James Allison wechselte 2004 von der University of California in Berkeley zum Memorial Sloan Kettering Cancer Research Center in New York, um bei klinischen Studien zur Behandlung von krebskranken Menschen mitzuwirken. Das Ziel war es, die Wirksamkeit zytotoxischer T-Zell-Attacken auf Krebszellen zu steigern. Dazu entwickelte Allison monoklonale Antikörper gegen CTLA-4, um den Hemmeffekt dieses Proteins auf die T-Zelle zu unterdrücken.
Die klinischen Tests dieses Ansatzes waren sehr erfolgreich, bedeuteten für die Patienten eine deutlich gesteigerte Lebenserwartung und führten bei einigen Personen auch zur dauerhaften Regression von metastasierenden Erkrankungen. Es muss betont werden, dass James Allison der erste war, der diesen Ansatz beim Menschen anwendete, und dies zu einer Zeit, als die Mehrheit der Mediziner die Machbarkeit und die Wirksamkeit dieser Therapie anzweifelte. Die Behandlung wurde schließlich 2011 durch die FDA (Food and Drug Administration, USA) genehmigt. Die ersten Studien wurden an Patienten mit Melanom durchgeführt. Da jedoch die anti-CTLA-4 ein T-Zell-eigenes Molekül anvisiert – und nicht ein tumorspezifisches Molekül –, wurden später auch Studien mit beeindruckend positiven Ergebnissen bei Patienten mit anderen Krebsarten durchgeführt, einschließlich Prostata-, Lungen-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Somit eröffnete James Allison mit seinen Entdeckungen zum CTLA-4-Protein ein völlig neues Gebiet, genannt „Immun- Checkpoint-Therapie”.
Es muss nochmals betont werden, dass ohne James Allisons Energie und Charisma diese immunologischen Strategien zur Tumorbekämpfung nicht den Platz einnähmen, den sie heute haben, und möglicherweise wären sie sogar nie am Patienten zum Einsatz gekommen. Derzeit wird eine große Zahl neuer Substanzen entwickelt, die „Inhibitory Checkpoints“ wie das PD-1/PD-L1-System blockieren sollen, welches von Tasuku Honjo, Lieping Chen und ihren Kollegen entdeckt wurde. Auch diese Therapien bringen einen markanten klinischen Nutzen bei den betroffenen Patienten.
Für den Durchbruch in der Krebsimmunologie und Immuntherapie wurde James Allison mit einer Reihe bedeutender Auszeichnungen belohnt, z.B. dem Lasker Clinical Medical Research Award im Jahr 2015. James Allison ist Mitglied der National Academy of Sciences of the United States und der National Academy of Medicine und wurde kürzlich in die American Academy of Arts and Sciences aufgenommen.