États-Unis et France/Luxembourg
Bruce Beutler et Jules Hoffmann
Prix Balzan 2007 pour l'immunité innée
Pour leur découverte des mécanismes génétiques responsables de l’immunité innée. Ils ont collaboré étroitement à l’élaboration d’une vision nouvelle des mécanismes moléculaires de défense que les organismes, des plus primitifs aux plus évolués, opposent aux agents infectieux. Leurs travaux débouchent sur des applications médicales très prometteuses
Les recherches en immunologie menées au cours de la dernière moitié du XXe siècle, ont été essentiellement consacrées à la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui président à la reconnaissance sélective des antigènes étrangers (qu’ils soient bactériens ou viraux) par les lymphocytes T et B. Ces cellules sont les effecteurs de l’immunité adaptative apparue au cours de l’évolution chez les vertébrés. Un problème cependant restait à éclaircir: celui des mécanismes assurant le déclenchement et la modulation de la réponse immunitaire adaptative des animaux supérieurs. C’est curieusement grâce à des travaux réalisés chez les insectes que la solution à ce problème a été apportée.
Les invertébrés possèdent un système de défense contre les agents infectieux, moins sophistiqué que celui des vertébrés, basé sur la production rapide de peptides anti-microbiens et anti-fongiques à large spectre d’action. Cette immunité dite innée est apparue plus tôt que l’immunité adaptative au cours de l’évolution du monde vivant sur la planète.
La découverte du mécanisme génétique déclenchant et contrôlant l’immunité innée chez les insectes a été réalisée par Jules Hoffmann et son groupe à l’université de Strasbourg dans une série de travaux exceptionnellement brillants qui se sont échelonnés de la fin des années 1980 à aujourd’hui. La publication dans Cell, en 1996, montrant que le gène codant pour un récepteur membranaire appelé Toll (déjà connu pour son rôle dans le développement de la drosophile) était critique pour déclencher la défense de la mouche contre une infection fongique en a été une des étapes décisives. Les gènes impliqués dans la cascade conduisant du récepteur Toll à la production des peptides anti-fongiques et antibactériens (pour les bactéries Gram+) ainsi que les mécanismes de lutte contre les bactéries Gram- ont été dès lors identifiés par l’équipe de Strasbourg. Ces découvertes ont été suivies par celle des récepteurs TLR (pour Toll Like Récepteur) chez les mammifères, homologues du récepteur Toll des insectes.
Les ligands immunogéniques des TLR exerçent un effet activateur puissant sur la prolifération et la différenciation des cellules dendritiques et des lymphocytes. Ils déclenchent et amplifient la réponse immunitaire spécifique et adaptative qui caractérise les vertébrés.
Le professeur Bruce Beutler a été le premier en 1998 à cloner le gène d’un de ces TLR dont le ligand est un lipopolysaccharide bactérien, le LPS, encore appelé endotoxine, responsable du choc septique. 13 TLRs ont été identifiés depuis chez les mammifères. Ils sont exprimés notamment par les cellules dendritiques, les lymphocytes B ainsi que par plusieurs autres types cellulaires. Ils présentent une spécificité pour une ou un groupe de substances antigèniques: TLR4 est celui qui reconnaît le LPS, d’autres se lient à des acides nucléiques (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9), à des lipoprotéines et glycolipides (TLR2), à la flagelline (composant des flagelles bactériens) (TLR5), etc. Les TLRs se révèlent ainsi être des acteurs essentiels des interactions de l’organisme avec son environnement. Ces découvertes débouchent sur des applications cliniques. De nombreux travaux sont poursuivis sur les TLRs en vue d’augmenter, de moduler ou d’inhiber les réactions inflammatoires dans diverses circonstances: les vaccinations, les états allergiques, les réactions autoimmunes, les immunodéficiences. En dehors de cette contribution de tout premier plan, Bruce Beutler est le découvreur du TNF (Tumor necrosis factor), une cytokine qui joue un rôle majeur dans les processus inflammatoires. Cette substance est utilisée en pratique médicale pour inhiber la progression de certains symptômes autoimmuns et pour traiter le choc septique.
Jules Hoffmann est Docteur ès Science, Directeur de recherches et Membre du Conseil d’Administration du CNRS. Il est actuellement Président de l’Académie des sciences de l’Institut de France.
Bruce Beutler est docteur en médecine, professeur d’immunologie et Directeur du Département de Génétique à l’Institut de Recherche Scripps de La Jolla, Californie.
Ces deux chercheurs ont collaboré étroitement à l’élaboration de la vision nouvelle que l’on a aujourd’hui des mécanismes de défense que les organismes, des plus primitifs aux plus évolués, opposent aux agents infectieux. Le développement de nos connaissances sur les mécanismes génétiques et moléculaires de l’immunité innée, seule présente chez les invertébrés a conduit à révolutionner notre conception de l’immunité chez les vertébrés. Peu d’attention avait été apportée à son rôle dans la défense immunitaire. Les recherches de ces deux dernières décennies ont montré l’importance de l’immunité innée chez les mammifères et l’homme, la conservation des mécanismes moléculaires et génétiques qui la contrôlent au cours de l’évolution et les liens étroits qu’elle entretient avec l’immunité adaptative.
