Svizzera/USA

Michael N. Hall

Premio Balzan 2024 per meccanismi biologici dell’invecchiamento

Per i contributi innovativi alla comprensione dei meccanismi molecolari che regolano la crescita cellulare. Michael Hall ha scoperto due proteine, TOR1 e TOR2, che regolano la crescita cellulare e il metabolismo in risposta ai nutrienti e che svolgono un ruolo centrale nel processo di invecchiamento e nello sviluppo di malattie legate all'invecchiamento, come il cancro, il diabete e le patologie cardiovascolari.

All’inizio degli anni ’90, Michael Hall era alla ricerca del bersaglio del farmaco immunosoppressivo rapamicina, un composto naturale prodotto da un batterio trovato su Rapa Nui (Isola di Pasqua). Nel farlo ha scoperto due geni che svolgono un ruolo centrale nella regolazione della crescita cellulare. Li ha chiamati Target of Rapamycin 1 e 2, ora abbreviati in TOR1 e TOR2.

Si è poi concentrato sul comprendere la funzione cellulare di TOR. In una serie di articoli fondamentali ha dimostrato che le proteine TOR controllano la crescita cellulare percependo la disponibilità di nutrienti. Questo ha causato un cambiamento di paradigma nel campo, perché a quel tempo si pensava che le dimensioni delle cellule fossero limitate solo dalla disponibilità di nutrienti e non fossero regolate. La scoperta che TOR è un regolatore principale della crescita cellulare e del metabolismo in risposta ai nutrienti ha trasformato la nostra concezione della crescita cellulare e ha portato alla comprensione molecolare di molti processi cellulari legati alla crescita, compreso l’invecchiamento.

Successivamente, ha scoperto che TOR1 e TOR2 formano due grandi complessi proteici noti come TORC1 e TORC2, strutturalmente e funzionalmente distinti. Questi complessi sono conservati dal lievito all’uomo e ora sono noti come mTORC1 e mTORC2 (target meccanici della rapamicina 1 e 2). Essi adeguano la crescita cellulare all’apporto di nutrienti e a molti segnali esterni (come gli ormoni), controllando l’equilibrio tra l’attività delle vie metaboliche cataboliche (degradative) e anaboliche (costruttive). mTORC1 e mTORC2 inviano segnali attraverso due vie di segnalazione diverse per controllare processi cellulari distinti. mTORC1 regola la crescita cellulare e il metabolismo controllando la sintesi di componenti cellulari come le proteine, i grassi e gli acidi nucleici che sono necessari per la crescita cellulare. L’attivazione di mTORC1 inibisce anche l’autofagia, il processo di degradazione delle proteine di scarto e di altri componenti cellulari. Un’autofagia compromessa può essere dannosa per le cellule e portare a malattie legate all’invecchiamento, come il diabete. Al contrario, mTORC2 regola la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. Recentemente, in studi collaborativi, Michael Hall ha fornito strutture atomiche ad alta risoluzione di mTORC1 e mTORC2, che migliorano la nostra comprensione del funzionamento di questi complessi.

Il suo lavoro ha avuto molteplici impatti sullo studio dell’invecchiamento. La sua scoperta che TOR1 è inibito dalla rapamicina spiega perché la rapamicina prolunga la durata della vita in diversi modelli animali. Allo stesso modo, la sua rivoluzionaria dimostrazione che i nutrienti attivano TOR1 fornisce una spiegazione meccanicistica del modo in cui la restrizione alimentare prolunga la durata della vita: lo fa inibendo l’attività di mTORC1. La disregolazione di mTOR provoca anche molte malattie dell’invecchiamento, tra cui cancro, diabete e patologie cardiovascolari. Infatti, Michael Hall ha recentemente dimostrato che la disregolazione di mTORC2 promuove l’insorgere del cancro attraverso la sintesi di lipidi essenziali per la crescita e la produzione di energia.

La sua scoperta rivoluzionaria sulle proteine TOR ha fondato un nuovo importante campo di ricerca che oggi è estremamente vasto. Michael Hall è in prima linea in questo campo da oltre 30 anni. I suoi studi hanno spiegato il meccanismo che prolunga la durata della vita per mezzo della restrizione alimentare e hanno contribuito a chiarire meccanismi fondamentali e clinicamente importanti nella biologia dell’invecchiamento.