USA e Francia/Lussemburgo

Bruce Beutler e Jules Hoffmann

Premio Balzan 2007 per l'immunità innata

Per la loro scoperta dei meccanismi genetici responsabili dell’immunità innata. Hanno collaborato strettamente all’elaborazione di una nuova visione dei meccanismi molecolari di difesa che gli organismi, dai più primitivi ai più evoluti, oppongono agli agenti infettivi. I loro lavori conducono ad applicazioni mediche molto promettenti.

Le ricerche immunologiche condotte durante l’ultima metà del XX secolo sono state essenzialmente dedicate alla comprensione dei meccanismi, cellulari e molecolari, responsabili del riconoscimento selettivo degli antigeni batterici o virali, attraverso i linfociti T e B. Queste cellule sono gli effettori della risposta immunitaria adattativa, apparsa nel corso dell’evoluzione nei vertebrati, circa 400 milioni di anni fa. Tuttavia, restavano irrisolti problemi essenziali, relativi ai meccanismi che assicurano il riconoscimento iniziale dei microbi che hanno fatto breccia nelle difese fisiche (cioè l’epidermide e le superfici epiteliali), e all’attivazione e modulazione della risposta immunitaria adattativa negli animali superiori. La soluzione di questi problemi è stata trovata grazie a studi condotti da Jules Hoffmann e Bruce Beutler.
 
Gli invertebrati possiedono un sistema di difesa contro gli agenti infettivi meno sofisticato, rispetto a quello dei vertebrati, e basato sulla produzione rapida di peptidi antimicrobici e antimicotici ad ampio spettro d’azione. Questo tipo di immunità, detta innata, è apparsa prima dell’immunità adattativa nel corso dell’evoluzione e si è conservata nei mammiferi, uomo compreso.
 
La scoperta del meccanismo genetico che scatena e controlla la risposta immunitaria innata negli insetti è stata fatta da Jules Hoffmann e dal suo gruppo dell’Università di Strasburgo e fa parte di una serie di studi estremamente brillanti che si sono susseguiti dalla fine degli anni ottanta ad oggi. La pubblicazione su Cell, nel 1996, che mostrava che il gene codificante di un recettore membranale chiamato Toll (già conosciuto per il suo ruolo nello sviluppo della Drosophila) era determinante per scatenare la difesa dell’insetto contro un’infezione micotica, ne è stata una delle tappe decisive. I geni implicati nella cascata che porta dal recettore Toll alla produzione di peptidi antimicotici e antibatterici (per i batteri Gram+) così come anche i meccanismi di difesa contro i batteri Gram- sono stati in seguito identificati dal gruppo di ricercatori di Strasburgo. Queste scoperte sono state seguite da quella dei recettori TLR (Toll Like Receptors) nei mammiferi, omologhi del recettore Toll degli insetti.
 
Il professor Bruce Beutler è stato il primo a clonare, nel 1998, il gene di uno di questi TLR in cui il legante è un lipopolisaccaride batterico, l’LPS, chiamato anche endotossina, responsabile dello choc settico. In totale, tredici TLR sono stati identificati in seguito fra i mammiferi. Sono espressi in particolare dalle cellule dendritiche, dai linfociti B così come da numerosi altri tipi cellulari. Ognuno di essi presenta una specificità per una sostanza antigenica o un gruppo di esse: TLR4 è quello che riconosce l’LPS, altri si legano ad acidi nucleici (TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9), a delle lipoproteine e dei glicolipidi (TLR2), alla flagellina (componente di flagelli batterici) (TLR5), ecc. I TLR sono quindi dei sensori essenziali, nelle interazioni fra l’organismo e il suo ambiente. Queste scoperte sono sfociate in applicazioni cliniche. Molti lavori sono stati intrapresi sui TLR allo scopo di aumentare, modulare o inibire le reazioni infiammatorie in diverse circostanze: per esempio, al fine di progettare vaccini migliori, mitigare i fenomeni allergici e le reazioni autoimmunitarie, o correggere le immunodeficienze. Oltre a questi contributi, Bruce Beutler ha isolato il fattore di necrosi tumorale TNF (Tumor necrosis factor) e ne ha scoperto il ruolo di grande importanza nei processi infiammatori. Gli agenti che bloccano l’attività del TNF sono ora ampiamente utilizzati nella pratica medica per inibire la progressione di numerose malattie autoimmunitarie.
 
Jules Hoffmann è Direttore di ricerca e Membro del Consiglio di Amministrazione del CNRS. Attualmente è Presidente dell’Académie des sciences de l’Institut de France.
 
Bruce Beutler è Professore e Direttore del Dipartimento di Genetica dello Scripps Research Institute di La Jolla, California.
 
Questi due ricercatori hanno collaborato strettamente all’elaborazione della nuova comprensione che abbiamo oggi dei meccanismi difensivi che gli organismi – dai più primitivi ai più evoluti – oppongono agli agenti infettivi. Lo sviluppo delle nostre conoscenze sui meccanismi genetici e molecolari dell’immunità innata, il solo tipo di immunità presente negli invertebrati, ha condotto a rivoluzionare la nostra concezione di immunità nei vertebrati. Poca attenzione era stata dedicata al suo ruolo nella difesa immunitaria. Le ricerche di questi due ultimi decenni hanno mostrato l’importanza dell’immunità innata nei mammiferi, uomo compreso, la conservazione dei meccanismi molecolari e genetici che la controllano durante l’evoluzione e gli stretti legami che essa mantiene con l’immunità adattativa.